1. ábra Jelképzés az FcεRI, FcγRIII és FcγRIIB receptorok aktiválásán keresztül3

A hízósejtek érése a szöveti mikrokörnyezet és citokinek (főként a stem cell factor, SCF) hatása alatt áll. A hízósejt érésben szerepet játszó további molekulák: NGF (nerve growth factor), neurotrophin-3. A mastocytákat a folyamat helyszínére irányító molekulák (kemoattraktánsok): SCF, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1 – vagy CCL2), RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted – vagy CCL5)1.

Az aktivált hízósejtek a szemcséikben vazoaktív és proinflammatorikus anyagokat tárolnak: hisztamint, szerotonint, tumor nekrózis faktort (TNF-t), kinineket, proteázokat. A proteázok a plazma albuminból hisztamin-felszabadító peptideket (histamine release peptides, HRP) hasítanak le,továbbá aktiválják a proteáz-aktiválta receptort (PAR), mely permeabilitás fokozódást okoz1.
Az aktiváció során a következő molekulák is szintetizálódnak: leukotriének, prosztaglandinok, vérlemezke aktiváló faktor (platelet activating factor, PAF). Ezen felül néhány órával a stimulációt követően számos citokin (IL-1, -2, -3, -5, -6, -8, -9, -13, TNF) és VEGF (vascular endothelial growth factor) termelődik1.

A hízósejtek nemcsak a szemcséikben tárolt anyagok kidobására képesek, hanem degranuláció nélküli szelektív bioaktív anyag (IL-6, eikozanoidok, VEGF, TNF) kibocsátásra is, mely a a következő kórképekben játszik szerepet: arthritis, atópiás dermatitis, sclerosis multiplex1.

Az agyalapi mirigy ACTH (adreno-cortocotrop hormon) termelését és a mellékvesekérget aktiváló hipotalamusz hormon, a CRH immunsejtekben és hízósejtekben is képződik1.

A hízósejtek mind a veleszületett, mind a szerzett immunitásban valamint az autoimmunitásban is szerepet játszanak. Közreműködnek az autoimmunitásban kulcsszerepet játszó Th17-sejtek érésében1.

2.ábra: A hízósejtek szerepe különböző gyulladásos kórképekben1:

CAD, coronary artery disease; IBD, inflammatory bowel disease; IBS, irritable bowel syndrome

A hízósejtek szerepe a funkcionális gasztrointesztinális (GI) rendellenességekben (FGID-ben)

A funkcionális gyomor-bélrendszeri rendellenesséségekben (FGIDs) szenvedők beleiben a nyálkahártyák alatt főként hízósejtes, eosinophil sejtes beszűrődés észlelhető, s a táplálékfelvételt végző hámsejtek között az egészségesekhez képest több a lymphocyta (intraepithelialis lymphocyta). A bél-agy kommunikáció egyensúlyának megbomlása bélmozgás zavarokhoz, túlérzékenységhez vezet. Az FGID diagnózisát a tünetek alapján állítják fel, a Rome kritériumok szerint értékelik. Az ebbe a csoportba tartozó két leggyakrabban előforduló betegség a funkcionális diszpepszia (FD) és az irritábilis bél szindróma (IBS), mely a Föld népességének mintegy 16-26%-át érinti2. Jellegzetessége a károsodott bél áteresztőképességgel társuló alacsony szintű nyálkahártya gyulladás és a neuronalis érzékenység2.

A GI traktusban a hízósejtek szerepet játszanak:

• az ér és az epithelium áteresztőképességének szabályozásában,
• az ion szekrécióban,
• az érképződésben,
• bélmozgásban,
• fibrosis kialakulásában és a szövet helyreállításában,
• a veleszületett és szerzett immunitásban,
• sejtek toborzásában,
• baktériumok elleni védekezésben,
• fájdalom érzékelésben.
A hízósejtek (mastocyták, MC-k) aktivációjának szabályozása
A hízósejtek leghatásosabb stimulusa, ha a felszínükön lévő FcεRI receptoaikhoz kötött IgE molekulákkal az antigén keresztkökötést hoz létre. Ennek eredménye a degranuláció és a citokintermelés.
A hízósejtek IgG molekulákat (FcγRI), könnyű lánc molekulákat (IgLC), komplement termékeket is képesek megkötni, továbbá TLRs-t (toll like receptorokat) is tartalmaznak.

1. táblázat: A mastocytákat aktiváló molekulák: neurotranszmitterek, neuropeptidek, növekedési faktorok és hormonok:

A bélben MC aktivációt okozó tényezők és mechanizmusok

MC aktivációt kiváltó ételantigének

Az FGID-ben szenvedő páciensek 28%-a ételfogyasztást követő 15 percen belül, 93%-a ételfogyasztást követő 3 órán belül a tünetek rosszabbodásáról számol be. Ugyan az IBS páciensek egy részében gyakrabban fordul elő atopia, az ételallergia nem mutat meggyőző kapcsolatot az FGID-vel. Ételintolerancia kialakulhat a hízósejtek IgG-közvetytette érzékenyebbé válásától is, de az IgG-mediálta immunreakciók szerepét az akadémiai orvoslás még nem tartja igazoltnak.
Amikor a gyanúba fogott élelmiszert endoszkópon keresztül közvetlenül az IBS betegek patkóbél nyálkahártyájára juttatják, azonnal felszívóhám károsodás figyelhető meg, megnövekszik az intervillosus tér és az intrepithelialis lymphocyták száma. Ezen élelmiszerek elvonása 1 év alatt a betegek 74%-ában tüneteik enyhüléséhez vezet. Ugyanakkor az élelmiszerre adott választ részben neuroendokrin tényezők szabályozzák (így a szerotoninerg válasz). A hízósejtek a szerotonint szintetizálni és szekretálni képesek triptofánból, továbbá a szerotonin a MCs egyik kemotaktikus faktora. A magas szerotonin tartalmú ételek (sajtok, húsok, szója, gabonafélék, diófélék, zöldségek) kellemetlen hatást válthatnak ki. Fűszeres ételek provokálhatják az IBS-t . A kapszaicin a nociceptív afferens C rostokon lévő TRPV1 (transient receptor potencial vanilloid 1) receptorok liganduma. Az FGID páciensekben a TRPV1 receptorokat expresszáló szenzoros rostok nagyobb sűrűsége volt kimutatható (az egészségesekhez képest). A hízósejtek közelsége a TRPV1 receptorokat expresszáló szenzoros idegrostokhoz, valamin a kapszaicin hízósejteket moduláló képessége a fűszeres ételek hatására kialakuló fájdalomra adhat magyarázatot. Ugyanakkor magas kapszaicin tartalmú étrenddel deszenzitizáció érhető el, a haspuffadás és fájdalom csökkenn 6-hetes kúrát követően.

Fertőzések hatása

Infekciós gastroenteritis FD és IBS kialakulásának fokozott kockázatával jár, de nem ismert, milyen tényezők vezetnek a panaszok krónikussá válásához. A hízósejtek mind a veleszületett, mind a szerzett – baktériumok, vírusok, paraziták, gombák elleni – immunfolyamatokban részt vesznek. A posztinfekciós, hasmenéssel járó IBS (IBS-D) betegekben a MC-k és plazmasejtek közelsége a hízósejtek immunglobulinok okozta aktivációjára utal.

A stressz szerepe

A krónikus stressz hízósejt aktivációhoz vezet. Stressz mediátorok, mint a CRF és ahhoz kapcsolódó peptidek módosítják az ion- és víz-elválasztást valamint a vastagbél paracelluláris és transzcelluláris permeabilitását – többek között az ideg – hízósejt kölcsönhatáson keresztül.

2. táblázat: A GI traktusban a hízósejtek számát megváltoztató – elsősorban fokozó – állapotok

• Allergiás betegségek: krónikus urticaria, étel allergia, atopia, herediter angiooedema
• Mastocytosis és hízósejt aktivációs szindróma
• Coeliakia: kezdeti fázisban fokozott, későbbi stádiumban csökkent a hízósejtes infiltráció
• Daganatok: neuroendokrin tumorok, lymphoma, epithelialis rákok, carcinoid szindróma
• Infekciós gyomor-bélrendszeri gyulladások: Helicobacter pylori gastritis, infekciós gastritisek, parazita fertőzések
• IBS, lymphocytás colitis
• Intestinalis pseudo-obstructio, diverticulitis
• Vasculitis, amiloidosis, gyógyszerek

Az FGID kórélettanára elsősorban a hízósejtek fokozott aktivitása (és nem azok emelkedett száma) a jellemző.
Az emberi bélben a hízósejtek a magas neuropeptid és TRPV1 receptor tartalmú szenzoros idegvégződésekhez közel helyezkednek el. A bél hízósejtjeinek afferens innervációja hisztamin és proteázok felszabadulását válthatja ki, s ezek a mediátorok parakrin módon fokozzák a gerincvelői afferens terminálok érzékenységét.
Az afferens ideg aktivációja myentericus kolinerg depolarizációt válthat ki és emiatt megváltozik a motoros működés.

3. ábra: Hízósejt – ideg kölcsönhatás. A hízósejt- ideg kétirányú kölcsönhatás a perisztaltikát és a fájdalom szignált módosítja. A hízósejtből felszabaduló bioaktív, pro-inflammatorikus anyagok az idegvégződésen különböző hatásokat (aktiváció, szenzitizáció, nociceptorok sejtmembránhoz toborzása, neurogén gyulladás) váltanak ki, mely végül visceralis hiperszenzitivitáshoz vezet. A neuronalis aktiváció neuropeptidek, neurotranszmitterek felszabadulását váltja ki, ami pedig tovább aktiválja a hízósejtet.

Az IBS páciensekben a bél nyálkahártyában és a nyálkahártya alatt fokozott a hízósejtekből származó mediatorok szintje, s ez az afferens idegek aktivációjához, fokozott visceralis fájdalomérzethez, megváltozott bélmotilitáshoz (hasmenés vagy székrekedés) vezet.

A hízósejtek szerepe az intestinalis barrier funkció szabályozásában

A hízósejtek szerepe a bál áteresztőképességének változásában akkor vetődött fel, mikor hízósejt stabilizátor adagolása a bélhámsejteken keresztül történt megnövekedett ion- és makromolekula- transzportot mérsékelte.
A hízósejt hatás mechanizmusa nem teljesen ismert, de ebben szerepet játszhat a hízósejtekből felszabaduló anyagok TJ fehérjéket szétbontó képessége. IBS páciensekban számos tight junction (TJ) fehérje expressziója csökkent a kontroll csoporthoz képest, IBS-D betegekben ez a jelenség összefüggést mutatott a hízósejtek aktivációjával és a klinikai tünetekkel. A MC-ből felszabaduló triptáz aktiválja a PAR2 receptort, ami a TJ megváltozásához vezet, s emiatt a bél makromolekulákat áteresztő képessége fokozódik. A hízósejtek egyéb mediátorai – a hisztamin, a kimáz és a prosztaglandin D2 befolyásolja a bélhám klorid-ion és víz szekrécióját valamint permeabilitását (4. ábra).

4.ábra: A hízósejtek és az intestinalis barrier funkció elemeinek kölcsönhatása: TJ moduláció és szekréciós válasz, egyéb immunsejtek toborzása, érfal működés megváltozása (permeabilitás, vérátáramlás mértéke), perisztaltika és fájdalom szignál.