Szakmai FoodTest | Túlérzékenység, idioszinkrázia, álallergia

Túlérzékenység, idioszinkrázia, álallergia

Szerző: Dr. Krkos Károly

Túlérzékenység, idioszinkrázia, álallergia

A túlérzékenység (hiperszenzitivitás) azaz a szervezet szokatlan reakciója különböző anyagokra (ételekre, növényekre, pollenekre, gyógyszerekre stb.) számos okra vezethető vissza, ezek egy része toxikológiai, biokémiai hátterű, más része az immunrendszer aktiválódásával függ össze. A gyógyszerek és különböző kémiai anyagok (pl. tartósítószerek, színezékek, mesterséges ízfokozók) által kiváltott reakciók egy része a szer gyógyszertani hatásaiból következik, megjósolható ezek az „A” (Augmented – növelt) típusú mellékhatások – pl. szalicilátok gyomorbántalmakat okozhatnak). Más részük kiszámíthatatlanul, egyes személyekben fejlődik ki: „B” (Bizarre) típusú mellékhatások – ide tartoznak az idioszinkráziás folyamatok, a pszeudoallergia (álallergia) és a különböző immunológiai hátterű reakciók1. Ez utóbbiakat Gel és Coombs 4 csoportba sorolta^3,4,12,20.

• Az I. típusú immun-hátterű hiperszenzitivitás vagy anafilaktikus reakció az allergia: a célmolekula ellen IgE antitestek termelődnek. Ezek a hízósejtek felületén lévő nagy affinitású IgE receptorokhoz (FcRI) kötődnek. A folyamat ezen részéhez (az érzékenyítődéshez vagy szenzitizálódáshoz) 1-2 hét szükséges. Ezt követően már minimális mennyiségű allergén bejutása elegendő ahhoz, hogy a hízósejtek felületéhez kötött IgE molekulák keresztbe kötését okozva aktiválják a hízósejteket és perceken – 1-2 órán belül jellegzetes bőr, nyálkahártya, emésztőszervi, súlyos esetben légzési és keringési tüneteket alakuljanak ki.
• A II. típusba a citolitikus (azaz bizonyos sejtek szétesésével járó) reakciók tartoznak. Ilyenkor a keletkező ellenanyagok vagy a komplementrendszer aktiválásával vagy az áldozatul esett sejtek felületéhez kötődve bizonyos limfociták (pl. NK-sejtek) közbenjárásával a megtámadott sejtek szétesését okozzák. Ilyen pl. a penicillin-kiváltotta hemolitikus anémia (a vörösvértestek szétesése miatt kialakuló vérszegénység), a kinidin-okozta trombocitopéniás purpura (a vérlemezkék szétesése miatti apró bőrbevérzésekkel járó betegség), a szulfonamid-kiváltotta granulocitopénia (azaz bizonyos fehérvérsejtek számának csökkenésével járó állapot). Az említett állapotok néhány hónap alatt elmúlnak, a kiváltó tényező elkerülése után.
• A III. típus az Arthus reakció vagy szérumbetegség. Ilyenkor a termelődő IgG típusú ellenanyagok az antigénnel immunkomplexet képeznek, melyek kiserek belső falára (endotéliumba) lerakódnak és komplement aktiválással gyulladásos folyamatokat indítanak el, sok citokin/kemokin szabadul fel és különböző fehérvérsejtek vándorolnak a helyre, melynek következtében bőr erupciók, izületi fájdalmak/ izületi gyulladás, nyirokcsomó megnagyobbodás, láz fejlődik ki. Számos gyógyszer (pl. antibiotikumok is) kiválthatnak ilyen reakciót. Ez az állapot 1-2 hét múlva jelentősen javul a kiváltó anyag elkerülését követően.
• A IV. típus a késői hiperszenzitivitás. Ennek kialakulásában sejtek (T-limfociták és makrofágok) játszanak szerepet (és nem ellenanyag termelődés). Ilyen reakciót vált ki pl. a mérges szömörce fajták (Toxicodendron) nedvében található urushiol¹¹.

Az idioszinkrázia definíciója nem egyértelmű, de mindenképpen olyan mellékhatás, mely a szer gyógyszertani hatásaitól különböző, csak bizonyos személyekben, meg nem jósolhatóan („B” típus) alakul ki és nem ritka, hogy az életet veszélyezteti². Seth Gyógyszerészeti kézikönyve szerint az idioszinkrázia egy szokatlan válasz vagy egy ismert reakció szélsőséges formája a szer szokásos adagjának hatására, kevés egyénnél³. Talán Goodman és Gilman „A gyógyszeres kezelések farmakológiai alapjai” című kézikönyvében található a legegyszerűbb, legtömörebb megfogalmazás: az idioszinkrázia egy kémiai szerre adott abnormális reaktivitás, mely egy adott egyénre jellemző4. A megfogalmazás bizonytalanságát a jelenség hátterében meghúzódó folyamatok sokszínűsége okozza. Egyre többféle reakciót fedtek fel örökletes háttérrel, melyek egy része biokémiai, más része immunológiai eltérésen alapul. Az idioszinkrázia körébe tartozó folyamatok ennek alapján csoportosíthatók
• a kórtani mechanizmus alapján:
o HLA I- valamint
o HLA II- asszociált reakciók,
o egyéb tényezők által módosított, HLA-függő reakciók,
o mitokondrium sérüléssel járó,
o vírusfertőzéssel társuló folyamat,
o közvetlenül immunreaktív vagy
o fehérjéhez kötődéssel immunreaktívvá váló vagy a
o fehérje reaktivitását megváltoztató szer immunológiai hatása miatt kialakuló folyamatok.
• A klinikai tünetek szerint lehet
o bőrre lokalizált,
o májkárosodással járó,
o vérképző rendszeri betegséget okozó,
o autoimmun állapothoz vezető kórforma^2,5-10.
Az I. típusú reakció közvetlenül a hízósejtek aktiválódásának (a hisztamin és számos más bioaktív anyag felszabadulásának) következménye, melyet a nagyaffinitású FcεRI receptorhoz kikötődött allergénspecifikus IgE molekulák és az allergén kölcsönhatása váltja ki. Már egy előző összefoglalónkban („A hízósejtek szerepe a funkcionális gyomor-bélrendszeri rendellenességekben”) megemlítettük, hogy a hízósejtek aktiválódását nemcsak allergén ellen termelődött IgE típusú antitestek indukálhatják. Számos más receptor (pl. komplement receptorok) is találhatók felszínükön. Továbbá a folyamathoz nemcsak a hízósejtek granulumainak, hanem a hízósejtben (és egyéb sejtekben) termelődő más bioaktív anyagok kijutása is jelentősen hozzájárul.
A nem IgE kiváltotta hízósejt aktiválódás okozta anafilaxia-szerű tünetegyütteseknek, továbbá a nem immunreakción alapuló I. típusú reakcióra emlékeztető állapotoknak a pszeudoallergia (álallergia)^13,14,15,18 nevet adták.
A pszeudoallergia klinikai tünetei nagyon hasonlítanak az allergia, az anafilaktoid reakció jellemzőihez. Fő különbségek, hogy a pszeudoallergia már az anyaggal történő első találkozáskor heves, akár életet veszélyeztető tüneteket okozhat, azaz az allergiás folyamat első fázisa, az szenzitizálódás nem megy végbe, az allergiára jellemző IgE termelődés elmarad^12,3,14. Az állapot mechanizmusából következik, hogy sem a vérből, IgE teszttel, sem bőrpróbával nem igazolható¹².

A pszeudoallergiát többféle mechanizmus válthatja ki.
• Közvetlenül bioaktív anyagok felszabadulását okozó szerek: ópiátok (elsősorban a codein és a morfin) a hízósejteken is megjelenő μ ópiát receptorokon keresztül a hízósejtekben tárolt bioaktív anyagok felszabadulásához vezetnek¹⁴. A K-vitamin injekció (valószínűleg annak oldószere), a rocuronium a hízósejt MRGPRX2 (Mas Related G-Protein coupled Receptor X2) receptorán keresztül hatva okozza a hízósejtben tárolt anyagok kijutását^14,17. Jód-tartalmú kontrasztanyagok is kiválthatják a közvetlen hízósejt aktivációt^13,19.
• A hízósejtek degranulációját a komplement rendszer aktiválódása során keletkező anafilatoxinok (C3a és C5a) is kiválthatják (a hízósejtek felületén C3a és C5a receptor található). Ezt a komplement aktiválódással összefüggő pszeudoallergiát (CARPA – Complement Activation Related Pseudoallergy) liposzomális, micellás gyógyszerek (pl. doxorubicin, daunorubicin, amphotericin B; cyclosporin) idézhetik elő^12,14,21.
• A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs) az arachidonsav (eikozanoid) metabolizmusban fontos szerepet játszó ciklo-oxigenáz (COX) gátlása révén a prosztanoid/leukotrién arányt a leukotriének javára tolják el.

1.ábra: Egyszerűsített eikozanoid metabolizmus (a 13. irodalmi hivatkozás alapján)

arachidonsav

COX1 gátlás hatására az arachidonsav metabolizmus a lipo-oxigenáz út felé tolódik, így a ciszteinil-leukotriének szintje nő, a prosztaglandin E₂ szintje csökken. Utóbbi a ciszteinil leukotrién szintézis növekedéséhez és a hízósejt degranuláció gátlásának csökkenéséhez vezet, ami a szöveti duzzanat (ödéma) képződésének kedvez^12,13,14.

• A kallikrein-kinin rendszer aktiválódásával járó folyamatok angioedema (a bőr és a nyálkahártyák mélyebb rétegének duzzanata) kialakulásához vezethetnek^12,13. Ebben a folyamatban a keletkező bradykininnek alapvető szerep jut. A klasszikus komplement aktiválódás fő szabályozója a C1-INH (C1-eszteráz-inhibitor) egyben a plazma kallikrein, a véralvadás XI és XII. faktor aktiválódásának is gátlója. A C1-INH örökölt vagy szerzett hiánya vagy működésképtelensége így túlzott mennyiségű bradykinin keletkezéséhez, angioedema kialakulásához vezethet¹³. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) a bradykinin lebontásához szükséges. Ez az alapja annak, hogy egyes egyénekben az ACE-inhibitor kezelés is kiválthatja ezt a súlyos folyamatot^13,18.
Pszeudoallergiát nem csak gyógyszerek, hanem étel-adalékok (pl. benzoátok, tartrazin), ételekben/italokban (pl. paradicsomban, fehér borokban, fűszernövényekben) előforduló alacsony molekulatömegű aromás vegyületek is okozhatnak^13,15,22. Számos esetben az étel okozta pszeudoallergiát a következő állapotokban igazoltak:
• krónikus urticaria (6 hétnél tovább fennmaradó vagy látszólag ok nélkül többször visszatérő viszkető csalángöbök a bőrön)
• visszatérő angioedema
• nem allergiás asztma (intrinsic asthma bronchiale)15
Ezeken kívül összefüggésbe hozható atópiás dermatitiszekkel, gyomor-bélrendszeri betegségekkel (de ez nem egyértelműen bizonyított).
A hasonló panaszokat okozó autoimmun hátterű folyamatok kiszűrésére autológ szérum bőrteszt (ASST) alkalmazható23.
Elsősorban a krónikus urticaria az a betegség, melyben a pszeudoallergia létét vizsgálni tanácsos. Irodalmi adatok szerint ebben a betegcsoportban az előfordulása 1- 50%^15,22. Amikor a fent említett állapotokban egyéb kiváltó tényező nem igazolható, a betegnek alacsony pszeudoallergén tartalmú étrendet állítanak be (1. táblázat).

1. táblázat: Példa az alacsony pszeudoallergén tartalmú étrendre (15. és 22. cikk alapján)

Általában tiltott

Minden olyan étel, ami aromát, tartósítószert, színezéket, antioxidánst tartalmaz (gyakorlatilag az összes, boltban vásárolható élelmiszeriparti termék).

Táplálékfajta	Megengedett	Tiltott
Alap élelmiszerek	Tartósítószermentes kenyér, zsemle, búzadara, köles, burgonya, rizs, tojásmentes durumbúza tészta, csak rizst és sót tartalmazó amerikai palacsinta	Összes egyéb étel (pl. egyéb tészták, tojással készült tészták, sütemények, sültburgonya)
Zsírok	Vaj, növényi olajok	Összes egyéb zsírfajta (pl. margarin, majonéz stb.)
Tejtermékek	Friss tej, friss, karragénmentes tejszín, aludttej, natúr joghurt, fűszermentes krémsajt, kis mennyiségben nem érlelt gaudasajt	Az összes egyéb tejtermék
Húsok	Friss hús, fűszermentes frissen darált hús, házi készítésű felvágottak	Minden élelmiszeriparban előállított hústermék, tojás, hal, tenger gyümölcsei
Zöldségek	A tiltottak kivételével az összes zöldség (pl. saláta, répa, cukkíni, kelbimbó, fejes káposzta, kínai kel, brokkoli, spárga)	Articsóka, borsó, rebarbara, spenót, paradicsom, burgonyatermékek, olívabogyó, paprika
Gyümölcsök	Mind tiltott	Az összes gyümölcs és gyümölcstermék (szárított gyümölcsök, kompótok, dzsúzok stb.)
Fűszerek	Só, cukor, snidling, hagyma	Az összes többi fűszer, fokhagyma, konyhakerti fűszernövények
Édesítőszerek	Mind tiltott	Rágógumi, mesterséges édesítőszerek és azokat tartalmazó ételek
Italok	Tej, ásványvíz, kávé, nem aromásított fekete tea	Az összes egyéb ital, beleértve a herbateákat, alkoholos italokat
Kenyér feltétek	Méz és a fent említett termékek	A nem említett termékek

Az említett diéta makro- és mikrotápanyagokban kielégítő kell legyen. Mivel gyümölcsöket nem tartalmaz, ezeket zöldségekkel kell helyettesíteni. Súlyos esetekben burgonya-rizs étrend javasolandó. Pár napig ez az egyhangú táplálkozás nem okoz kárt a szervezetben, bár az 1 hétig tartó rizs-burgonya étrendet sok esetben nem tudják betartani a páciensek. A betegeknek pontos étrendi naplót kell vezetniük, emellett a tüneteiket ún. urticaria score (2. táblázat) feljegyzésével kell rögzíteniük.

táblázat: Az urticaria score (15. és 22. cikk alapján)

	Pontszám	Magyarázat
Csalángöbök értékelése (súlyosság) – objektív tünetek	0	Nincs csalángöb
	1	Kevés (<10) csalángöb
	2	Mérsékelten súlyos (különálló, ³10)
	3	Sok csalángöb (tömörek, összefolynak)
Viszketés értékelése – szubjektív tüneek	0	Nincs viszketés
	1	Kissé viszket
	2	Mérsékelten viszket
	3	Nagyon viszket

A résztvevők kitartásának erősítésére az első 10-14 napban antihisztamin tabletták lehet adni, ezt követően a gyógyszerszedést fel kell függeszteni és figyelni a tünetek alakulását a diéta folytatása mellett. Amennyiben nincs javulás az étrend hatására, oligo-allergén tartalmú diétára váltanak (3. táblázat).

táblázat: Oligoallergén étrend (a 15. cikk alapján)

*Csoport*	*Étel*
Gabonafélék	rizs
Húsok	bárány, pulyka
Zöldségek	karfiol, brokkoli, uborka
Olajok	finomított növényi olajok, tejterméket nem tartalmazó margarin
Italok	ásványvíz, fekete tea
Fűszerek	só, cukor

Amennyiben a diéta jelentős javulást hozott, esetleg a tünetek teljesen megszűntek, következhet a provokáció. Ezt minden esetben kórházi felügyelet mellett szabad csak végezni (ha esetleg súlyos, anafilaxiás reakció jelenne meg, azt azonnal el lehessen hárítani) és annak figyelembe vételével, hogy ételallergia (IgE) nem áll fenn a tervezett komponensekre. A terhelés előtt 1 héttel az antihisztaminokat, 3 héttel a szteroidkezelést el kell hagyni. A csak ételadalékokat (színezékek tartósítószerek, antioxidánsok) egyenként tartalmazó provokáció nem reprodukálható, emiatt a sikeres alacsony pszeudoallergén tartalmú étrendet követően “szuper étellel” (4. táblázat) kell provokálni. A terhelést követően 16-24 órás kórházi felügyelet szükséges. A 2. napi terhelést akkor kell végezni, ha az 1. napi terhelés negatív eredménnyel zárult¹⁵.

4. táblázat: Példa a provokációs protokollra (15. cikk alapján)

1. nap	Reggeli: Kávé vagy tea, mesterséges édesítőszerrel (ciklamát és szacharin), kondenzált tej vagy tejeskávé, diétás joghurt gyümölccsel és müzlivel (kukoricapehely, mandula, mogyoró, dió, kesudió, földimogyoró, napraforgómag, szezámmag, lenmag, tökmag, mazsola, szilva (szorbinsavval*), szulfittal tartósított gyümölcsök (kajszi, őszibarack, körte, almakarikák), narancsdzsúz
	Rágcsálnivalók a nap folyamán: 6 db, eper ízesítésű hab (aromával és színezékkel), 2 db aromával dúsított hideg édesség (fagylalt, krém, hab stb.), 2 db tejkaramell (aromával), 1 db vajas, földimogyorós, gabonapelyhes szelet, 2 db rágógumi (mesterséges édesítővel és antioxiidánssal), 3 dkg paprikás krumpliszirom, 1 szelet csokoládé, 1 adag sportital (színezékkel és tartósítószerrel), 1 pohár light cola, 1 alma, 1 banán.
	Ebéd:Fűszeres pizza paradicsomszósszal, oregano, bors, só, fokhagyma, paprika, spenót, tonhal olajban, lazac, rák (tartósítószerrel és mesterséges színezékkel), fekete olívabogyó, ementáli sajt, spenót, 0,5 l sör, 0,33 l light cola.
	Étkezések között: Kávé vagy tea (mesterséges édesítőszerrel), kondenzált tej vagy kávékrém, 3 cukrozott amerikai palacsinta (mesterséges aromával és színezékkel)
	Vacsora: Tea, mesterséges édesítőszerrel, 2 szelet teljes kiőrléső szezámmagos kenyér, 2 szelet sajt, két adag csökkentett zsírtartalmú margarin (tartósítószerrel), 2 adag diétás lekvár, 1 adag tonhalsaláta sűrítőszerrel és aromával)
2. nap	Reggeli: Kávé vagy tea mesterséges édesítő tablettával, kondenzált tej vagy kávékrém, 2 db teljes kiőrlésű zsemle, alacsony zsírtartalmú margarin, 1 adag mogyoróvaj, Maasdam sajt.
	Rágcsálnivalók a nap folyamán: 1 Kinder csokoládé szelet, 2 db fodormentás, édesítőszert és antioxidánst tartalmazó rágógumi, 2 gyümölcsízű frutti (aromával és mesterséges színezékkel), 1 kókussz-szelet, light cola, multivitaminos dzsúz, kivi, narancs.
	Ebéd: Valdorf saláta (majonézt, zellert, ananászt és diót tartalmaz), szulfittal tartósított krumpli, vörös vagy zöld zselé (mesterséges színezékkel), mesterséges színezékkel színezett cukorral meghintett vaníliakrém, 2,5 dl vörösbor (felnőtteknek), 2 dl almalé (gyermerkeknek)
	Étkezések között: Kávé vagy tea.
	Vacsora: Szezonális saláta, leveles saláta, zöldségsaláta, sárgarépa, uborka, paprika, ezersziget öntet, heringsaláta (nátrium-szorbáttal, nátrium benzoáttal tartósítva, stabilizálószerrel), napraforgómagos kenyér, sajtszeletek, főttsonka, alacsony zsírtartalmú margarin (tartósítószerrel), tea.
1. nap – ételadalék ellenőrzés	Kapszulákban adott ételadalékok vagy ugyanilyen, ugyanennyi kapszulában adott placebo. *Ételadalékok:* Színezék keverék (E100 kurkumin, E120 karmin, E132 indigókarmin, E141 klorofilok és klorofillinek rézkomplexe, E172 vasoxidok és vas-hidroxidok, E102 tartrazin, E104 kinolin sárga, E11q0 napkelte sárga, E122 azorubin, E123 amaránt, E124 bíbortetű vörös, E127 eritrozin, E129 alluravörös, E131 patentkék, E133 brillantkék FCF, E142 green S, E151 brillant fekete – mindegyikből 5-5 mg); tartósítószerek: szorbinsav 1000 mg, nátrium benzoát, p-hidroxi-benzoesav – 1000 – 1000 mg, kálium biszulfit 300 mg, nátrium nitrát 100 mg, nátrium szalicilát 1000 mg; antioxidánsok: butilált hidroxianizol (BHA), butilált hidroxitoluol (BHT), propil-gallát, tokoferol, koffeinsav – 50 mg mindegyikből; mesterséges édesítőszerek: 200 mg aszpartám, 100 mg aceszulfám K, szacharin nátrium sója – 40 mg, ciklamát 400 mg.
2. nap – ételadalék ellenőrzés	Az előző napi mennyiségű placébot vagy mesterséges ételadalékokat tartalmazó kapszulák.

* szorbinsav (E200) és nátrium- (E201), kálium- (E202) és kalcium- (E203) szorbát: tartósítószerek

Ha az anamnézisből egyértelműen kiderül, hogy a pszeudoallergén szegény diéta előtt tüneteket mutató beteg csak kevés ételkiegészítőt és pszeudoallergént tartalmazó étrenden volt, ennek megfelelő személyre szabott terhelést lehet tervezni. Amennyiben a kétnapi teszt nem adott pozitív eredményt, további két napos terhelés szükséges. Ha objektív tünetek (urticaria vagy angioedema vagy mindkettő) jelentek meg, étrendváltás szükséges, amíg a beteg tünetei jelentősen nem javulnak. Azért, hogy az ételadalékok kizárhatók legyenek, adalékterhelés következik (ld. táblázat). Abban az esetben, ha az adalékkeverék jelentős reakciót adott, lépésenként egyenként vizsgálhatók az egyes adalékok. Amennyiben az urticarián és angioedemán túl vagy kizárólagosan más (légúti, anafilaktoid) tünetek (is) jelentkeznek, további vizsgálatok szükségesek, a gyanított pszeudoallergén növekvő dózisa mellett intenzív osztályos háttér igénybe vételével. Ha hisztamin érzékenység vetődik fel, hisztamin terhelést (0,75 mg/tskg és 1,5 mg/tskg) kell végezni (ha az nem ellenjavallt). Speciális esetekben glutamát (4 g) terhelés végzendő.

Asztmás betegek szulfit-érzékenységének igazolására is kettősvak terhelést végeznek (intenzív terápiás lehetőségek mellett).

Amennyiben az anamnézis alapján a reakciók fizikai megterhelést követően fejlődnek ki, a provokációs tesztet 45-60 perces munka (pl. futópad) kell, hogy kövesse.

Ha gyomor-bélrendszeri tünetek keletkeznek a provokációt követően, azok gyakran nem objektívek, ezért csak kettős vak terheléssel bizonyítható, hogy a pszeudoallergén okozta a tüneteket.

A terhelések során vérnyomás és pulzus-monitorozás szükséges.

Ha a pszeudoallergén gazdag étrend objektív tüneteket okozott, az ideális étrendet fokozatosan kell felépíteni a pszeudoallergén szegény étrend bevezetése és a tünetek jelentős csökkenése után. 3 naponként 1-1 kiválasztott tiltott étel hozzáadásával figyelik a reakciókat. Ha a tiltott komponens nem okozott tünetromlást, fogyasztható, ha igen továbbra is tiltott marad.

A pszeudoallergén-szegény étrend hatásának megbízható értékelése nem egyszerű feladat, mint ezt M Magerl és munkatársai tanulmánya²² bizonyítja.

Az ételintoleranciák vizsgálatának sora a pszeudoallergia kizárásával/diagnosztizálásával is kell, hogy bővüljön az ideális étrendi kezelés kidolgozása érdekében.

Irodalom:

1 D G Valler: Allergy, pseudoallergy, and non-allergy Br J Clin Pharmacol 2011, 71(5): 637-638; DOI:10.1111/j.1365-2125.2011.03976.x
2 J Uetrecht & D J Naisbitt: Idiosyncratic Adverse Drug Reactions: Current Concepts, Pharmacol Rev. 2013 Apr, 65(2): 779–808;
doi: 10.1124/pr.113.007450
3 S D Seth, A Prakash: Adverse Drug Reactions (Chapter 6) in S D Seth, V Seth: Textbook of Pharmacology 3rd edition,
ed by Elsevier 2009 (ISBN 978-81-312-1158-8), p: 1.48
4 K C Osterhoudt, T M Penning in Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition,
ed by Laurence Brunton 2011 (ISBN 978-0-07-176939-6), Section 1: General Principles, Chapter 4: Drug Toxicity and Poisoning, p.76
5 J Adam, W J Pichler, D Yerly: Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation, Br J Clin Pharmacol,
. 2011 May;
71(5):701-707. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03764.x.
6 B Y-H Thong, T-C Tan: Epidemiology and risk factors for drug allergy, Br J Clin Pharmacol 2011, 71(5): 684-700;
DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03774.x
7 M Chaponda & M Pimohamed: Hyprersensitivity reactions to HIV therapy Br J Clin Pharmacol 2011, 71(5): 659-671;
DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03784.x
8 S R Knowles, J Uetrecht et al: Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes, Lancet 2000, 356(9241): 1587-1591;
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)03137-8

9 J Uetrecht: Idiosyncratic Drug Reactions: Current Understanding, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007, 47: 513-539;
doi: 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105150
10 B. K. Park, M. Pirmohamed & N. R. Kitteringham: Idiosyncratic drug reactions: a mechanistic evaluation of risk factors,
Br. J. Clin. Pharmac. (1992), 34, 377-395
11 M Gross, H Baer, H M Fales: Urushiols of Poisonous Anacardiaceae, Phytochemistry, 1975, 14: 2263-2266,
doi: 10.1016/S0031-9422(00)91113-0
12 P Bedőcs: Complement Activation Related Pseudoallergy and Its Animal Models PhD thesis Budapest, 2013. Semmelweis University
(http://old.semmelweis.hu/wp-content/phd/phd_live/vedes/export/bedocspeter.d.pdf)
13 C E H Grattan, E Borzova: Urticaria, Angioedema and Anaphylaxis 2019 Clinical Immunology 5th Edition Chapter 42: 585-600,
DOI: 10.1016/B978-0-7020-6896-6.00042-9
14 B Zhang, Q Li, C Shi, X Zhang: Drug-induced Pseudoallergy: A Review of the Causes and Mechanisms, Pharmacology 2018,
101:104-110, DOI: 10.1159/000479878
15 I Reese, T Zuberbier et al.: Diagnostic approach for suspected pseudoallergic reaction to food ingredients JDDG 12009 Guidelines,
DOI: 10.1111/j.1610-0387.2008.06894.x
16 R A Simon: NSAIDs (including aspirin): Allergic and pseudoallergic reactions 2019 UpToDate,
https://www.uptodate.com/contents/nsaids-including-aspirin-allergic-and-pseudoallergic-reactions

17 C J Bansal, A S Bansal: Stress, pseudoallergerns, autoimmunity, infections and inflammation in chronic sponteneous urticaria
Allergy, Asthma Clin Immunol 2019 15:56, https://doi.org/10.1186/s13223-019-0372-z

18 A Frew: General principles of investigating and managing drug allergy Br J Clin Pharmacol 2011, 71(5): 642-646;
DOI:10.1111/j.1365-2125.2011.03933.x
19 N H Siddiqi: Contrast Medium Reactions_emedicine 2017, https://emedicine.medscape.com/article/422855
20 R Patterson, M S Dykewicz et al.: Classification of Immediate type, Life-thretening Allergic or Pseudoallergic Reactions, Chest,
1990, 96(2): 257-259
21 Zs Patkó, J Szebeni: Blood cell changes in complement activation-related pseudoallergy Eur J Nanomed 2015 7(3): 233-244,
DOI 10.1515/ejnm-2015-0021
22 M Magerl, D Pisarevskaja et al.: Effects of pseudoallergen-free diet on chronic spontaneous urticaria: a prospective trial,
Allergy 2010 65: 78-83, DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02130.x
23 R A Sabroe, C E H Grattan et al.:The autologous serum skin test_ a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria,
Br J Dermatology 1999, 140:446-452, https://doi.org/10.1046/j.1365-2133.1999.02707.x