Az IgG1 FG hurokban a 329. helyen lévő prolin helyzete alkalmas arra, hogy a receptorban lévő 87. és 117. triptofán közé ékelődjön („prolin szendvics”), míg az IgG4 329. helyen lévő prolinjára ez nem mondható el.

b Az FG hurok aminosav sorrendje a különböző IgG alosztályba tartozó molekulákban

Minden IgG4-től különböző IgG molekulában a 331. helyen prolin helyezkedik el, az IgG4-ben itt szerin van.

5. Affinitása az antigénhez

Már az előző ismertetőnkben („Az IgG4 ételintolerancia tesztről”) említettük, hogy az immunválasz érése során a kezdeti IgM termelődést IgG3, majd IgG1, elhúzódó immunválasz esetén IgG2, végül IgG4 osztályváltás történik, miközben az ellenanyag affinitása az antigénhez egyre erődebbé válik^12,23,25, így az IgG4 képes legnagyobb erővel kötni az antigénjét.

Az IgG4 szerepe a különböző kóros állapotokban

1. 1. 1. 1. Az IgG4-szint emelkedése az immuntolerancia jele az allergén immunoterápia (AIT) alatt

Allergiás állapotok betegség-módosító kezelésére alkalmazzák az allergén immunterápiát (AIT), azaz az allergént szubkután vagy nyelv alá adagolják először kis, majd egyre növekvő dózisban^8,13. A módszert elsősorban allergiás rhinitis és rhinoconjunctivitis valamint allergiás asthma, továbbá Hymenoptera méreg allergia esetén alkalmazzák. A terápia hatására a következő változások figyelhetők meg:

• • • • a hízósejt és bazofil sejt aktivitás és degranuláció csökken,

• • • • változások az allergén-ellenes antitestek izotípusában: kezdetben az IgE koncentráció nő, később csökken, ugyanakkor az IgG4 koncentráció azonnal emelkedni kezd és ez a növekedés folytonossá válik^8,17,19,

• • • • allergén-specifikus T_reg– és B_reg-sejtek termelődnek, ugyanakkor az allergén-specifikus effektor T-sejtek és az innate limfociták szupprimálódnak,

• • • • csökken a szöveti hízósejtek és eozinofil sejtek száma (késői hatás).

Hízósejt aktiváció során a sejt hisztamint, enzimeket (triptázt és kimázt) valamint heparint tartalmazó granulumait a környezetbe juttatja. Emellett citokinek (TNF, IL4, IL-13) szabadulnak fel, továbbá lipid mediátorok (PGD₂, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF) termelődnek⁶.

Hónapokkal a kezelés után az allergénre adott korai válasz jelentősen, a késői válasz ennél is jobban mérséklődik.

Azoknak a méhészeknek, akik a többszöri csípés után rezisztenssé válnak a méhcsípésre, magas a rovarméreg ellen termelődött IgG4 szintjük. (Kevés csípés esetén az IgG1 szint emelkedett.)

Az allergén-specifikus IgG4

• • • • verseng az allergén megkötéséért a hízósejteken lévő IgE-vel; az Fab csere miatt az IgG4 bispecifikus, így az allergén nem tudja keresztbe kötni^8,15,

• • • • az IgG4 valószínűleg csökkenti az antigén-prezentáló B sejt és így a T-sejt érzékenységét és csökken az IgE-segítette allergén prezentáció [az alacsony affinitású IgE receptorral (CD23-mal) rendelkező antigén-prezentáló B-sejt aktivitását alacsony szintű allergén fokozza specifikus IgE jelenlétében; ha IgG4 termelődött, jóval nagyobb mennyiségű allergén szükséges az allergén prezentáció aktiválódásához]^8,15,20.

• • • • aktiválja a blokkoló hatású FcgRIIB receptorokat^14,16,20,21

• • • • nem köt komplementet és gátolja a más IgG alcsaládok által kiváltott komplement aktivációt – anti-inflammatorikus hatás^8,25,32

• • • • az IgE/IgG4 arány jó indikátor az AIT hatásosságának becslésére^8,22, étel okozta allergiás reakció nem váltható ki, ha magas IgE mellett az IgG4-koncentráció magasabb²².

Étel-specifikus IgG4-szint emelkedés észlelhető még eosinophil esophagitis esetén (tejfehérje-, tipikusan Bos d4-, d5- és d8- ellenes IgG4 esetleg + búzafehérje ellenes IgG4), s emiatt felvetődött a nagynyomású homogenizálás szerepe a betegség gyakoribbá válásában^18,31. A betegség étrendi kezelésekor az IgE vagy IgG4 pozitivitástól függetlenül hat- vagy hét-étel eliminációs étrendet alkalmaznak (ld. előző, „Kevert IgE – non-IgE allergia” című ismertetőnket).

2. IgG4-gyel összefüggő betegségek (IgG4-Related Disease – IgG4-RD)

A betegségcsoport főbb jellemzői: az érintett szövet limfoplazmocitás infiltrációja, IgG4-pozitív plazmasejt predominanciával, bizonyos fokú fibrózissal, gyulladásos véna-elzáródással és emelkedett eozinofil sejt számmal^10,29. A fibrózis ún. „storiform” mintázatot mutat (kocsikerékszerű elrendeződést mutató fibroblastok és gyulladásos sejtek.) Sok esetben a szérum IgG4 szint emelkedett, de ennek hiánya nem zárja ki a betegséget.
Patogenezisét tekintve autoimmun alapú kórképek, melyben mind a B sejtek, mind a T sejtek (elsősorban CD4+ és follikuláris T helper (Tfh) sejtek) szerepet játszanak.
A betegséget feltehetően több autoantigén váltja ki. Ezek közül a legvalószínűbbek:
• galectin-3,
• laminin 111,
• annexin A11.
Az érintett szervekben gyakran immunkomplex lerakódás észlelhető. A legnagyobb számban CD4+ citotoxikus T limfociták (CD4+ CTL)¹¹ figyelhetők meg az érintett szövetekben, melyet a B-sejtes folytonos antigénprezentáció tart fenn és feltehetően ezek a sejtek játszanak központi szerepet a kórkép kialakulásában. A Tfh sejtek IL-4 termelésükkel az IgG4 osztályváltást segítik elő.
Úgy tűnik, az IgG4-nek nincs szerepe a patogenezisben. Antiinflammatórikus hatású immunglobulin, megszaporodása kísérő jelenség. Az IgG4 emelkedés nem specifikus az IgG4-RD-re10,30, viszont 2,8 g/l feletti IgG4 szérumkoncentráció mellett több-szerv érintettség és a megnövekedett visszaesés rizikó volt jellemző^30,36.
A betegségcsoportba tartozó állapotokat az előző beszámolónkban („Az IgG4 intolerancia tesztről”) soroltuk fel.

3. IgG4 közvetítette autoimmun betegségek

Néhány autoimmun betegségben a keletkező autoantitest az IgG4 alosztályba tartozik, ezekben az állapotokban kóroki szerepet játszik³². Az ide tartozó kórképek:

• MuSK autoantitest pozitív myasthenia gravis
• Pemphigus vulgaris és pemphigus foliaceus

Myasthenia gravis
A myasthenia gravis a neuromuscularis szinapszis betegsége: az ideg-izom jelátvitelhez szükséges acetilkolin receptorok (AChR) ellen autoantitestek termelődnek, emiatt progresszív izomgyengeség jelentkezik. Létezik a betegségnek egy másik (az esetek kb. 40%-ában előforduló) formája is: ezek az AChR autoantitest negatív, MuSK autoantitest pozitív állapotok. MuSK: az izomspecifikus kináz. Az AChR formációhoz és csoportosuláshoz az Agrin Lrp4-hez (LDL-receptor-related-4-hez) kötődésével történő MuSK aktiváció szükséges. A MuSK autoantitestek ezt akadályozhatják meg. Míg az AChR ellenanyagon alapuló betegség komplement aktivációval jár, addig a MuSK autoantitestek IgG4 típusúak, komplementet nem aktiválnak. Utóbbi állapot kezelése alapvetően különbözik az AChR ab típustól, nehezebben befolyásolható kórkép³³.

Pemphigus vulgaris és pemphigus foliaceus
A pemphigus hólyagképződéssel járó autoimmun betegség, melynek kóroki tényezője, hogy keratinocyta sejtfelszíni fehérjék, a desmoglein 3 (pemphigus vulgaris) ill. a desmoglein 1 (pemphigus foliaceus) ellen autoantitestek képződnek, melyek az IgG4 alosztályba tartoznak³⁴.
További autoimmun kórképek, melyben emelkedett szérum IgG4-koncentráció észlelhető (a betegség késői fázisában), de annak patológiás szerepe nem bizonyított: bullosus pemphigoid és idiopátiás membranosus glomerulonephritis³².

4. IgG4 szerepe a parazitafertőzésekben

Az IgE fontos szerepet játszik a paraziták (helminthek és néhány protozoon) elleni védekezésben⁷. Bizonyos parazitafertőzések (schistosoma, fonalférgek, bélférgek) krónikussá válásakor a paraziták védő, az immunvédekezést tompító hatásra késztetik a gazdaszervezet immunrendszerét: az IgE termelődést a tolerancia irányába ható IgG4 termelődés váltja fel^25,32.

5. Az IgG4 szerepe rosszindulatú betegségekben

Bizonyos daganatokban (melanoma, extrahepaticus cholangiocarcinoma, hasnyálmirigy-, gyomor-, bélrák, glioblastoma) a daganat-specifikus IgG4 szint emelkedése kedvezőtlen jel, mivel a daganattal szembeni tolerancia kialakulását bizonyítja^25,32.

Magas szérum-IgG4 szinttel járó egyéb állapotok
Táblázat (35. és 37. irodalmi utalás alapján)

Autizmus spektrum betegségben szenvedőkben is szignifikánsan magasabb össz-IgG4 szintet találtak a neurotipikus betegségcsoporthoz képest. Az IgG4 szint korrelált az autizmus-specifikus szociális interakció- károsodás mértékével²⁴

Csökkent szérum-IgG4 szint
IgG4 hiány gyakori (a populáció mintegy 10%-ában fordul elő³), de főként tünetmentes. Előfordulhat izoláltan vagy IgG2 vagy IgG2-IgA hiánnyal kombinálva. Csökkent IgG4 szint figyelhető meg¹:
• ataxia-teleangiectasia,
• krónikus mucocutan candidiasis,
• növekedési hormon hiány,
• allergiás colitis,
• Down szindróma esetén.

Irodalom

1. A P Knutsen: IgG subclass deficiency 2021, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/igg-subclass-deficiency/print?search=IgG&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

2. A M Davis, B J Sutton: Human IgG4: Structural perspective 2015, Immunological Reviews, 268:139-159 https://doi.org/10.1111/imr.12349

3. R A Schwartz: Immunglobulin G Deficiency 2021, Medscape; https://emedicine.medscape.com/article/136897-print

4. A P Knutsen, R Marsh: IgG subclasses: Physical properties, genetics, and biologic functions2022, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/igg-subclasses-physical-properties-genetics-and-biologic-functions/print?search=IgG%20subclasses:%20Physical%20properties,%20genetics,%20and%20biologic%20functions&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

5. M C Castells, L Bankova: Mast cells: Surface receptors and signal transduction 2021, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/mast-cells-surface-receptors-and-signal-transduction?search=IgG&source=search_result&selectedTitle=19~150&usage_type=default&display_rank=19

6. S F Kemp: Pathophysiology of anaphylaxis 2022, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-anaphylaxis/print?search=IgG&source=search_result&selectedTitle=14~150&usage_type=default&display_rank=14

7. J Stokes, T B Casale: The biology of IgE 2020, UoToDate, https://www.uptodate.com/contents/the-biology-of-ige/print?search=IgG&topicRef=386&source=see_link

8. M Akdis: Allergen immunotherapy for allergic disease: Therapeutic mechanisms 2020, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/allergen-immunotherapy-for-allergic-disease-therapeutic-mechanisms/print?search=IgG&source=search_result&selectedTitle=11~150&usage_type=default&display_rank=11

9. J M Kelso: Unproven and disproven test for food allergy 2022, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/unproven-and-disproven-tests-for-food-allergy?search=IgG&source=search_result&selectedTitle=12~150&usage_type=default&display_rank=12

10. H M Moutsopoulos, G E Fragoulis, J H Stone: Pathogenesis and clinical manifestation of IgG4-related diseases 2020, UpToDate; https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-igg4-related-disease/print?search=IgG%20subclasses:%20Physical%20properties,%20genetics,%20and%20biologic%20functions&topicRef=3964&source=see_link

11. Arata Takeuchi, Takashi Saito: CD4 CTL, a Cytotoxic Subset of CD4+T Cells, Their Differentiation and Function 2017, Frontiers in Immunology, 8:194, https://doi.org/103389/fimmu.2017.00194

12. A M Collins, K J L Jackson: A temporal model of human IgE and IgG antibody function 2013, Frontiers in Immunology; https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00235

13. M Larché, C A Akdis, R Valenta: Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy 2006, Nature Reviews Immunology, 6:761-771; doi:10.1038/nri1934

14. R T Strait, S C Morris, F D Finkelman: IgG-blocking antibodies inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and FcIIB cross-linking 2006, J Clin Invest, 116(3):833-841; doi: 10.1172/JCI25575
A SIT során mind az allergen elfogás, mind a blokkoló FcRIIB receptorok aktiválása szerepet játszik az allergiás reakció kioltásában.

15. G L Piacentini, S Gueressi et al: A comparison between IgE and IgG4 (International Journal of Immunpathology and Pharmacology 2011, 24(4):1049-1056

16. S Aschermann, A lux et al.: The other side of Immunglobulin G: suppressor of inflammation 2009, Clin Exp Immunol, 160:161-167; doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04081.x

17. S Piconi, D Trabattoni et al.: Effects of sublingual immunotherapy 2010, Journal of Immunology, 185:7723-
7730; doi: 10.4049/jimmunol.1002465

18. T A E Platts-Mills, B Keshavarz et al.: An overview of relevance of IgG4 antibodies in allergic disease with a focus of food allergens 2021, Children, 8:418, doi: 10.3390/children8050418

19. O Smoldovskaya, G Feyzkhanova et al.: Allergen-specific IgE and IgG4 patterns among patients with different allergic diseases 2018, World Allergy Organization Journal, https://doi.org/10.1186/s40413-018-0220-5

20. W van de Veen, M Akdis: Role of IgG4 in IgE-mediated response 2016, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/

21. L K James, S J Till: Potential Mechanisms for IgG4 Inhibition of Immediate Hypersensitivity reactons 2016, Curr Allergy Asthma Rep, 16:23; DOI 10.1007/s11882-016-0600-2

22. G Noh, H-S Ahn et al.: The clinical significance of food-specific IgE/IgG4 in food-specific atopic dermatitis 2007, Pediatric Allergy and Immunology, 18:63-70; DOI: 10.1111/j.1399-3038.2006.00478.x
23. C Meletis: The Clinical Utility of IgG4 testing 2019, US BioTek Laboratories 2019, https://www.usbiotek.com/blog/clinical-utility-igg4-testing

24. A Enstrom, P Krakowiak et al: Increased IgG4 level in children with autism disorder 2009, Brain Behav Immun, 23(3):389-395; doi:10.1016/j.bbi.2008.12.005.

25. R Bianchini, S N Karagiannis et al.: The Role of IgG4 in the Fine Tuning of Tolerance in IgE-mediated Allergy and Cancer 2020, International Journal of Molecular Science, 21:5017; doi:10.3390/ijms21145017

26. S O Stapel, R Asero et al: Testing for IgG4 against food is not recommended as a diagnostic tool: EAACI task force report 2008, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2008.01705.x

27. C Serrano-Moreno, N Brox-Torrecilla et al.: Diets for inflammatory bowel disease: What do we know so far? 2022, European Journal of Clinical Nutrition, 76:1222-1233, https://doi.org/10.1038/s41430-021-01051-9

28. E Lavine: Blood testing for sensitivity, allergy or intolerance to food 2012, CMAJ; DOI: 10.1503/cmaj.110026

29. K-H Yu, T-M Chan et al.: Diagnostic Performance of Serum IgG4 levels in Patients with IgG4-related disorders 2015, Medicine, 94(41); DOI: 10.1097/MD.0000000000001707

30. E L Culver, R Sadler et al: Elevated Serum IgG4 levels in Diagnosis, Treatment Response, Organ Involvement, and Relapse in a Prospective IgG4-Realted Disease UK Cohort 2016, The American Journal of Gastroenterology; doi: 10.1038/ajg.2016.40

31. E C McGowan, T A E Platts-Mills, J M Wilson: Food Allergy, Eosinophylic Esophagitis and the Enigma of IgG4 2020, Ann Allergy, Asthma Immunol, 122(6):563-564; doi:10.1016/j.anai.2019.03.024

32. D C Trampert, L M Hubers et al: On the role of IgG4 in inflammatory conditions: Lessons for IgG4-related disease 2017, BBA – Molecular Basis of Disease; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.07.038

33. M G Hulibers, W Zang et al.: MuSK IgG4 autoantibodies cause myasthenia gravis by inhibiting binding between MuSK and Lrp4 2013, PNAS, 110(51):20783-20788, https://doi.org/10.1073/pnas.1313944110

34. Yuko Futei, Masayuki Amagai et al.: Predominant IgG4 subclass autoantibodies in pemphigus vulgaris and foliaceus 2001, Journal of Dermatological Science, 26:55-61, https://doi.org/10.1016/S0923-1811(00)00158-4

35. M Ebbo, A Grados et al: Pathologies Associated with Serum IgG4 Elevation 2012, International Journal of Rheumatology, Article ID:6028098; doi:10.1155/2012/602809

36. I Mizushima, M Konishi et al: Serum IgG4 levels at diagnosis can predict unfavorable outcomes of untreated patients with IgG4 disease 2021, Scientific Reports, 11:13341; https://doi.org/10.1038/s41598-021-92814-8

37. J H Ryu, R Horie et al: Spectrum of Disorders Associated with Elevated Serum IgG4 Levels Encountered in Clinical Practice 2012, International Journal of Rheumatology, Article ID:232960; doi:10.1155/2012/232960

38. A M Davies, T Rispens et al.: Structural Determinants of Unique Properties of Human IgG4 Fc 2013, Journal of Molecular Biology, http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2013.10.039

39. A M Davies, R Jefferis, B J Sutton: Crystal structure of deglycosylated human IgG4-Fc 2014, Molecular Immunology, 62:46-53, https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.05.05