„Jelen ismereteink szerint az emberi test nem csak egy önmagában álló sziget, hanem egy szuper-komplex ökológiai rendszer része, mely baktériumok és egyéb mikroorganizmusok trillióit (mikrobióta) hordozza felszínein (bőr, száj, légző rendszer, húgy-ivar szervek és főként a bél). Mára már nyilvánvalóvá vált, hogy a mikrobióta (főként a bélben élő mikroorganizmusok) számos élettani paramétert befolyásolnak, beleértve a kognitív funkciókat (tanulás, memória, döntéshozási folyamatok) is. Az emberi mikrobióta egy sokszínű és dinamikus ökológiai rendszer, mely mutualisztikus kapcsolatban áll a gazdaszervezettel.”

(Augusto J. Miontiel-Castro, Rina M. González-Cervates et al.: Frontiers in Integrative Neuroscience, 2013. October, Article 70, doi: 10.3389/fnint.2013.00070)

A rövidláncú zsírsavak szerepe a mikrobióta-bél-agy kommunikációban

Boushra Dalile, Lukas Van Oudenhove, Bram Vervlietand Kristin Verbeke: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019 16(8):461-478,

https://doi.org/10.1038/s41575-019-0157-3

fordította: Dr. Krkos Károly, 2020.01.05.

A bél-agy tengely a bélrendszer és a központi idegrendszer közötti két-irányú kapcsolatot jelenti: komplex neuro-humoralis útvonalon keresztül az agy képes megváltoztatni a bél szenzori-motoros és szekretoros működését; és fordítva, a gyomor-bél traktusban keletkező visceralis szignál képes az agy működését modulálni. A bél mikrobióta szimbiotikus és patológiás mikroorganizmusokból áll, melyek közül számosan alapvető szerepet töltenek be a bél-agy kommunikációban. A mikroba összetevők egyensúlyának megbomlása számos rendellenességben megfigyelhető, mint gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. IBS, cöliakia), metabolikus zavarok (pl. elhízás és diabétesz), de mentális betegségekben is (evési rendellenességek, ASD, hangulati zavarok és szorongással járó állapotok). A mikrobióta – bél – agy (microbiota-gut-brain, MGB) kommunikáció elméletileg egy multiplex rendszeren keresztül valósul meg, melybe beletartozik az autonóm és enteralis idegrendszer, a neuro-endokrin rendszer és az immunrendszer. Ennek a kommunikációnak a specifikus mechanizmusai és valós hatása az agy fejlődésére, valamint kognitív és hangulati hatásai javarészt nem ismertek. A rövidláncú zsírsavak (short chain fatty acids, SCFAs) mikroba metabolitok, melyek a diétás rostok baktériumok általi fermentációjából származnak, fő jelöltjei a kommunikációban szerepet játszó mediátoroknak.

A rövidláncú zsírsavak helyi hatása és metabolizmusa

A rövidláncú zsírsavak (SCFAs) közé az 1-6 szénatom-számú zsírsavakat soroljuk (hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav és kapronsav). Az étrend rosttartalmától függően napi 500-600 mmol SCFA keletkezik, melyek közül az acetát, a propionát, és a butirát anion van túlsúlyban a vastagbélben (és az emberi testben). Ezek mol-aránya közelítőleg: 60:20:20 (acetát: propionát: butirát), bár ez az arány a rendelkezésre álló szubsztrátok fajtájától, a mikrobióta összetételétől és a bélen történő áthaladás időtartamától (transit time) függ (1. táblázat). A tehéntejzsír nem mikrobióta SCFA forrás: 5-10% vajsavat tartalmaz. A vastagbélben keletkezett SCFA monokarboxilát-transzporterek (MCTs) közvetítette aktív transzport segítségével gyorsan felszívódik. A transzporterek másik csoportját a nátrium-függő monokarboxilát transzporterek (SMCTs) képezik (előbbiek elektron-semleges, utóbbiak elektrogén módon segítik a SCFA felszívódását/bejutását).

A vastagbél nyálkahártya sejtjeibe bejutott SCFA a citromsav ciklusban metabolizálódva hozzájárul az ATP termelődéshez. A nem metabolizálódott SCFA a portalis keringésbe kerül, ahol az SCFA koncentráció átlagosan: acetát – 260 µM, propionát – 30 µM, butirát – 30 µM. A májsejtek is energiaforrásként hasznosítják az SCFA-kat. A vastagbélből származó rövidláncú zsírsavak kis része jut a keringésbe (acetát – propionát – butirát: 36% – 9% – 2%).

A három fő SCFA plazmakoncentrációja:

• acetát: 25,0 – 250,0 µM
• propionát:    1,4 –   13,4 µM
• butirát:    0,5 –   14,2 µM

1. táblázat*: Rost szubsztrátok, azok étrendi forrásai, SCFA termelő baktériumok

Szubsztrát	Étrendi forrás	Fermentáló baktériumok
Rezisztens keményítő	Kesudió, zöld banán, fehér babfélék, zab és burgonya	·         Ruminococcus ·         Bacteroides
Cellulóz	Tengeri alga, gabonakorpa	·         Bacteroides ·         Ruminococcus
Hemicellulózok (xilán és arabinoxilán)	Gabonakorpa	·         Bacteroides ·         Roseburia ·         Prevotella
Pektin	Alma, kajszi, cseresznye, narancs, sárgarépa	·         Eubacterium ·         Bacteroides ·         Faecalibacterium
Fruktánok (inulin és fruktooligoszacharidok)	Spárga, póréhagyma, vöröshagyma, banán, fokhagyma, cikória, articsóka	·         Bacteroides ·         Faecalibacterium
Tej oligoszacharidok	Anyatej	Bifidobacterium
Laktóz (csak laktóz intolerancia esetén)	Tej, joghurt, író, sajt	Bifidobacterium
β-glükán	Zab, árpa, búza, rozs, gombák, tengeri alga	·         Eubacterium ·         Atopobium ·         Enterococcus ·         Lactobacillus ·         Prevotella ·         Clostridium cluster XIVa
Gumiarábikum	Akácfa és ételadalékok	·         Bifidobacterium ·         Lactobacillus ·         Ruminococcus
Guargumi	Guarbab és ételadalékok	·         Bifidobacterium ·         Ruminococcus
Laminarin	Tengeri alga	Prevotella
Galaktooligoszacharidok	Articsóka, babfélék, cékla, brokkoli, csicseriborsó, édeskömény, lencsefélék, saláta, vörös cikória (radikkió), vöröshagyma	Bifidobacterium
Raffinóz és sztachióz	Gyapotmagliszt, szójaliszt, vöröshagyma, csicseriborsó, babfélék, borsó, lencsefélék	·         Bifidobacterium ·         Lactobacillus

*Joseph J et al.: Front Neurosci 2017, 11: 155 és Basson A et al.: Front Immunol 2016, 7: 290 alapján

Az SCFA-k elérik az agyat, s ott átjutnak a vér-agy gáton (kísérleti adatok alapján). Ennek ellenére ¹¹C-jelzett zsírsavakkal végzett PET vizsgálatok szerint az agy SCFA felvétele minimális.

Az SCFA-k számos helyi hatásukkal hozzájárulnak a bélrendszer egészségéhez:

• Támogatják a belek barrier funkciójának integritását, gátolják az intestinalis gyulladásos folyamatokat. A butirát az által fokozza az intestinalis barrier funkciót, hogy szabályozza a tight junction fehérjék expresszióját.
• Az SCFA-k a bélrendszer nyáktermelését is befolyásolják. Az acetát és butirát (de a propionát nem) intraluminalis adásukat követően fokozzák a mucin termelését (izolált patkánybélhurok vizsgálata során).
• Az SCFA-k a gyomor-bélrendszer motilitására is hatással vannak (feltehetően az SCFA receptorok aktivációján keresztül: kiváltják a bélhormon PYY felszabadulását, előidézik a szerotonin felszabadulását az enterochromaffin sejtekből.
• Régóta ismert, hogy a butirát gátolja a daganatképződést és szerepet játszhat a vastagbél- és végbélrák kockázatának redukálásában (csökkenti a sejtproliferációt, gátolja a daganatos sejtek migrációját, elősegíti a sejtek differenciálódását és a programozott sejthalált, gátolja az angiogenezist, az áttétképződést, és a daganatsejtek túlélését, továbbá gyulladásgátló és immunmodulátoros hatással is rendelkezik.

Az SCFA-k szerepe a bél-agy jelképzésben

A vastagbélre gyakorolt lokális hatásaikon túl az SCFA-k sejten belüli hatásokkal is rendelkeznek:

• a G-protein kapcsolt receptorok (GPCR) endogén ligandjai,
• a hiszton-deacetilázok (HDAC) gátlásával hatással vannak a gén expresszióra.

Sejtrendszerekre gyakorolt hatás

SCFA receptorok

A legjobban tanulmányozott SCFA receptorok a GPR43 és a GPR42, melyeket később szabad zsírsav receptor 2-re ill. 3-ra (FFAR2 és FFAR3) neveztek át. Ezeket a receptorokat formiát, acetát, propionát és butirát anionok képesek aktiválni, bár szénlánc hosszuktól függően különböző specificitással. Az FFAR2 receptorok az enterochromaffin L sejteken, az erekben és az immunrendszer sejtjein (limfociták, neutrofil granulociták, monociták) expresszálódnak.  Az FFAR3 receptorok a vastagbélben, vesében, a szimpatikus idegrendszerben és erekben expresszálódnak.  Az elsődlegesen niacin receptornak leírt GPR109A (más néven HCAR2) receptort, mely a vastagbél epithel sejtjeiben, zsírsejteken és immun sejteken található, a butirát, és a β-D-hidroxi-butirát képes aktiválni.

Bebizonyosodott, hogy működő SCFA receptorok találhatók a központi idegrendszerben (CNS) és a perifériás idegrendszerben (PNS) egyaránt. A szimpatikus ganglionokban megtalálható FFAR3 fontos szereppel bír a szimpatikus idegrendszer aktivációjának kontrollálásában.

Mind a butirát, mind a propionát fokozza az intestinalis glükózképződést – az előbbi direkt módon, a glukóz-6-foszfatáz katalitikus egységét kódoló gén (G6PC) és a foszfoenolpiruvát karboxikináz 1 génjének (PCK1) aktiválásán keresztül; az utóbbi indirekt módon hat, az FFAR3 receptoron keresztül aktiválja a periportalis afferens idegrendszert, mely azt követően jeleket küld a perifériás és központi idegrendszer felé, hogy gerjessze az intestinalis glükoneogenezist.

 

 

Hiszton deacetiláz gátlás

A gének expresszióját a DNS hiszton molekulák körüli felcsavarodása szabályozza, főként a hisztonok acetilációján keresztül. Az acetilált hiszton kevésbé szoros és transzkripcióra aktív kromatint eredményez. Következésképpen az acetil csoportok hisztonokról történő eltávolítása (melyet a hiszton deacetiláz, HDAC enzim végez, tömör és transzkripcióra képtelen kromatint eredményez. Mindhárom SCFA (acetát, propionát, butirát) gátolja a HDAC-t, s ezzel elősegíti a hisztonok hiperacetilációját. A HDAC-nak szerepe van az agy fejlődésében és számos neuropszichiátriai betegség kialakulásában (depresszió, skizofrénia, Alzheimer-kór, addikció).

Összefoglalva a SCFA-k az FFAR receptorokon keresztül és/vagy a hiszton deacetiláció gátlásával hatással lehetnek az agy működésére. Az ezeket a hatásokat igazoló állítások állatkísérleti adatokon nyugszanak, emberi vizsgálatok nem történtek. Az sem bizonyos, hogy az SCFA különböző dózisa okozhat-e globális, potenciálisan kedvezőtlen HDAC-gátlást vagy specifikusabb HDAC gátlást, amely a pszichológiai reakciókat kedvező irányban befolyásolja.

 

Bél-agy útvonalakra gyakorolt hatás

Immun útvonalak

Az immunválaszok és a gyulladás valószínűleg szerepet játszik pszichiátriai kórképek patogenezisében. A CNS-citokin interakciók hatással vannak az idegi folyamatokra, befolyásolják a hangulatot, motoros aktivitást és motivációt szabályozó idegi hálózatok működését. A microglia érintettségét számos pszichiátriai kórképben [depresszió, skizofrénia, ASD, kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív zavar, OCD)] írták le. Az SCFA-k szerepe a bélnyárkahártya immunitásában jól dokumentált. A szisztémás gyulladás közvetetten csökkenthető a bél barrier funkciójának javításával. Az SCFA-k közvetlenül hatnak az immunsejtekre és immun modulátorokra a homeosztázis fenntartásával.

Az SCFA-k a neutrofilok, dendritikus sejtek, makrofágok, monociták és T-sejtek differenciálódását, toborzását, aktiválódását szabályozzák. A neutrofilok érik el először a gyulladásos területet és odavonzanak más sejteket (pl. makrofágokat) citokinek kibocsátásával. Az SCFA-k közvetlenül hatnak a neutrofil granulocitákra azok gyulladásos citokin (pl. TNF) kibocsátásának szabályozásával – feltehetőleg HDAC gátláson keresztül, neutrofil kemoattraktánsként hatnak olyan kemokinek termelődésének szabályozásával, mint a CXCL1 és a CXCL8. Az SCFA-k a neutrofilok kemotaxisát az ezeken a sejteken megtalálható FFAR2 receptorokon keresztül váltják ki.

Az SCFA-k gátolják a monociták, makrofágok és dendritikus sejtek érését, megváltoztatva azok

Végül az SCFA-k az adaptív immunválaszokat módosítani képesek azáltal, hogy a T-sejt differenciálódást és proliferációt közvetlenül és közvetetten modulálják. Mivel gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) érését és azok immunmediátor termelését, indirekt módon módosítják a T-sejt differenciálódást. Ezeket a hatásokat valószínűleg a dendritikus sejteken található GPR109A receptorokon keresztül fejtik ki. A butirát két olyan enzim (indolamin-2,3-dioxigenáz 1 és aldehid-dehidrogenáz 1A2) expresszióját is kiváltja, melyek immunszupresszív hatásúak és a naiv T-sejtek FOXP3⁺ regulátoros T-sejtekké alakulását (és nem proinflammatórikus IFNg termelő sejtekké válását) segítik elő.

A szisztémás gyulladás fontos szerepet játszik az agy immunitásában és módosítani képes a neuroinflammációt. Egy tanulmány szerint a mikrobióta hatással van a központi idegrendszer microglia sejtjeinek homeosztázisára, érésére és működésére.

Mindent egybevetve a kísérleti adatok arra utalnak, hogy a mikrobióta hatással lehet a szisztémás gyulladásra és a központi neuroimmun működésre, s ebben az SCFA-k játsszák a mediátor szerepét. Az SCFA-k különböző immunsejtekre hatva és gyulladásos folyamatokat befolyásolva hatással vannak a microglia szerkezetére és funkcionális integritására. A prebiotikumokkal történő kezelés ígéretesnek tűnik egérkísérletek alapján, de humán vizsgálatok még nem történtek.

Endokrin útvonalak

Az SCFA-k a bélhormonok szekréciójának módosításával is hatást gyakorolnak a bél-agy tengelyre. Emberben fermentábilis poliszacharidok adása emeli a PYY és a glukagon-szerű peptid 1 (GLP1) szintjét. Ez a hatásuk az entero-endokrin L sejtek GPCR receptorainak aktiválásán keresztül valósul meg. Ez a folyamat pedig az étvágyban és ételfelvételben szerepet játszó agyi hálózatokra hat vagy a véráramon keresztül vagy a nervus vagus afferentáció útján.

A GLP-1 a legjobban ismert inkretin hormon, mely növeli a glükóz-függő inzulin szekréciót. Ez a hormon az agytörzsben (nucleus tractus solitarius) is termelődik. A GLP1 az agyműködésre humorális és neuronális útvonalon hat, receptorai az egész testben megtalálhatók (hasnyálmirigy, bélrendszer, szív, tüdők, CNS és PNS. A GLP1 vagy GLP1 agonista akut adása szorongáskeltő, míg krónikusan adagolva antidepresszáns hatású, emeli az ACTH és a kortizol szintet. Egerekben javítja a tanulást és a memóriát, javítja a neuroplaszticitást a hippokampuszban és neuroprotektív hatású, csökkenti a β-amiloid plakkokat és a microglia aktivációt Alzheimer betegség állatmodelljében.

A PYY egy másik étvágycsökkentő hatású neuropeptid, mely gátolja a gyomor motilitást. Amellett, hogy a csípőbél és a vastagbél L sejtjei termelik, számos agyi régióban is expresszálódik, a legnagyobb koncentrációban a hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben. A keringésben főként csonka formában (PYY_3-36) fordul elő és elsősorban az Y2 neuropeptid Y receptorhoz kötődik. Y2 receptor-kiütött egerek jobban megküzdenek a stresszel és csökken szorongásra való hajlamuk, míg az Y2 receptor stimulálása szorongás-szerű és depresszív viselkedést vált ki.

Az azonban nem tisztázott, hogy az SCFA-k hatására az entero-endokrin L sejtekből felszabaduló GLP1 és PYY gyengíti vagy kiváltja a stresszt, szorongást és a depresszív viselkedést.

Egyéb, SCFA hatásra agyműködést kiváltó hormonok: leptin, ghrelin, inzulin, bár ezek a hormonokat kevésbé tanulmányozták. A leptin elsősorban a zsírsejtekben termelődő anorexigén hormon, melynek főként energia egyensúlyt szabályozó szerepe ismert. Hatását a hipotalamuszban található receptorain keresztül fejti ki, ahol orexigén és anorexigén neuropeptidek (pl. neuropeptid Y, α-melanocita-stimuláló hormon) expresszálódnak. Úgy látszik, hogy mindhárom SCFA hatással van a leptin termelődésre, de ennek irányultsága és mechanizmusa nem tisztázott. A leptin szignál bizonyos nem-hipotalamikus régiókra is hatással van (agykéreg, hippokampusz), s modulálhat számos agyfunkciót, mint a jutalmazás, motiváció, kogníció, s hatással van a neuronális plaszticitásra. A leptin szignál megszakadását figyelték meg Alzheimer kórban, depresszióban bipoláris betegségben és skizofréniában.

A ghrelin a fő orexigén hormon, mely főként a gyomorban és a duodenumban van jelen és a központi idegrendszerben neuropeptidként viselkedik. Vagy a nervus vaguson keresztül vagy a vér-agy gáton átjutva hat a hipotalamuszra, fokozza az étvágyat és a testet táplálékfelvételre készteti. SCFA injekció csökkentette a plazma ghrelin koncentrációt, továbbá inulin fogyasztást követő SCFA emelkedés hasonló hatással járt. Ennek mechanizmusa nem tisztázott. A ghrelin számos egyéb agyfunkciót is befolyásol, pl. módosítja a stresszt, depressziót és szorongást (a hipotalamusz – agyalapi mirigy-mellékvese – HPA – tengelyen keresztül), a szerotoninerg rendszert és a szimpatikus idegrendszert.

A fő vércukor szabályozó hormon, az inzulin a hasnyálmirigyben termelődik. Emberben rövid láncú zsírsavakká fermentálódó rezisztens keményítővel történő táplálás emelte az SCFA-k szintjét, javította a szisztémás és izom inzulinérzékenységet a csökkent inzulinszint ellenére. Az inzulin a központi idegrendszerben szabályozó peptidként működik. A perifériás inzulin bejuthat az agyba, de ennek mechanizmusa vita tárgya. Irodalmi adatok szerint az inzulin hozzáférhetősége és/vagy az inzulinreceptor érzékenységének megváltozása fontos az agyműködésben, mint ahogy ezt Alzheimer kóros és bipoláris betegségben szenvedők hangulati és kognitív funkciózavarával (de depresszív zavarokkal nem) összefüggésbe hozták. Egészségeseknek intranazálisan inzulint adva a tanulás és memória javulását észlelték, továbbá pszicho-szociális stresszre is jobban reagáltak a vizsgált személyek.

Nervus vagus útvonalak

A bolygóideg 80%-a afferens, 20%-a efferens rostokból áll. Az afferens rostok legnagyobb része a bélnyálkahártya lamina propria rétegében végződik. Nincsenek közvetlen kapcsolatban a mikrobiótával vagy a bélbennékkel, de közvetetten érzékelik a bél lumen felől érkező jeleket, a bél barrieren átjutó bakteriális vegyületeket vagy metabolitokat, valamint a szerotonint és az enteroendokrin sejtekből felszabaduló hormonokat. A bolygóideg afferens rostjainak elektromos stimulációja megváltoztatja a neurotranszmitterek szintjét az agyban. Bizonyos baktériumtörzsek és termékeik (LPS) indirekt módon stimulálják a nervus vagus afferens rostjait, s így hatnak az agyműködésre.  Pl. egerek krónikus kezelése Lactobacillus rhamnosus JB1 törzzsel enyhíti a stressz-indukálta kortikoszteron szintet és depresszív, szorongásos viselkedést, normalizálja a BDNF (brain derived neurotrophic factor) szintjét a hippokampuszban és változás következik be az agy GABA mRNA expressziójában.  Hasonlóképpen Bifidobacterium longum NCC3001 törzzsel végzett krónikus kezelés javítja a bél krónikus gyulladása által kiváltott szorongásos tüneteket. Ezek a jelenségek vagotomiával megszüntethetők.

Az SCFA-k közvetlenül is aktiválhatják a nervus vagus afferens rostjait. Butirát, propionát és acetát adása (külön-külön) intraperitoneálisan gátolja az ételfogyasztást egereken. A nervus vagus alsó ganglionja (a ganglion nodosum) FFAR3 receptorokat expresszál, így az SCFA étvágycsökkentő hatását valószínűleg ezeken a receptorokon keresztül fejti ki.

Egyéb direkt humorális útvonalak

Az SCFA-k képesek átjutni a vér-agy gáton, de úgy tűnik, hogy bejutásuk minimális. Állatkísérletekben bebizonyosodott, hogy mind a butirát, mind a propionát javítja a vér-agy gát (BBB, blood-brain barrier) integritását.

Néhány állatkísérlet arra utal, hogy az SCFA-k bejutva a központi idegrendszerbe, neuro-aktív hatásúak. Egérben acetát átjuttatása a vér-agy gáton megváltoztatta bizonyos neurotranszmitterek (glutamát, glutamin, GABA) szintjét a hipotalamuszban és emelte anorexigén peptidek expresszióját. Propionsav szerotonin szintézist képes indukálni, propionát és butirát katecholaminok (dopamin, noradrenalin, adrenalin) bioszintézisét képes fokozni.

Étrendi rostok és butirát hatással vannak az agy neurotrofikus faktoraira [nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)] Ezek a kis proteinek szabályozzák a neuronok és a szinapszisok növekedését, túlélését és differenciálódást a CNS-ben és a PNS-ben, javítják a tanulást és memóriát (egerekben) – HDAC gátlás okozta promoter aktiválódás miatti neurotrophic factor mRNA expresszió következtében.

A szerotonin bioszintézis egy további humorális tényező a bél-agy kommunikációban. A szervezet szerotonin szintézisének több, mint 90%-a a bél enterokromaffin sejtjeiben történik, ahol több gyomor-bélrendszeri működést szabályoz, így a motilitást és a szekretoros reflexeket. A szerotonin fennmaradó hányada a CNS-ben, az agytörzs raphe magvaiban termelődik és szerepet játszik a hangulat, étvágy, memória, tanulás és alvás folyamataiban. Amikor SCFA-kat élettani koncentrációban a vastagbél proximális szakaszába adagolták, az stimulálta a szerotonin felszabadulást az enterokromaffin sejtekből. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az SCFA-k alapvető szerepet játszanak a perifériás szerotonin szintézisben, másfelől szabályozzák az agy működését az immunrendszerre gyakorolt hatásukon keresztül, szerepet játszanak a magzati agy fejlődésében, az agy felé történő jeltovábbításban a bolygóideg afferens rostjain található szerotonin receptorokon keresztül.

Összefoglalva az SCFA-k közvetlenül képesek hatást gyakorolni az agyra, mivel átjuthatnak a BBB-n, erősítik a BBB integritását, modulálják a neurotranszmissziót, hatással vannak a neurotrófikus faktorok szintjére és elősegítik a szerotonin bioszintézist. Ezek a megállapítások főként állatkísérleteken alapulnak. További elemzést kíván, hogy a mikrobióta által termelt SCFA-k fiziológiásan releváns koncentrációban az emberi CNS-ben hasonló hatást fejtenek-e ki.

Az SCFA termelés modulálása

Az SCFA termelődés közvetetten befolyásolható a bél mikrobióta manipulálásával, élő, jótékony baktériumok (probiotikumok) adásával. Alternatív megoldás, ha prebiotikumokat építenek be az étrendbe. A prebiotikumok a baktériumok szubsztrátjai a vastagbélben, belőlük fermentálja a mikrobióta az SCFA-kat. Számos adat igazolja, hogy probiotikum, prebiotikum adagolásával, növény-túlsúlyú mediterrán diéta bevezetésével fokozódik a vastagbélben az SCFA termelődés. Mindezek ellenére kevés olyan tanulmány található, melyben ismert mennyiségű SCFA élettani hatását tanulmányozták.

Vaszkuláris demencia egérvonal egyedeinek Clostridium butyricum adagolásával a széklet és az agy SCFA szintjét növelték, s ezzel szignifikánsan csökkentek a kognitív károsodás tünetei és a hippokampusz kórszövettani változásai. Fruktooligoszacharidokkal és galaktooligoszacharidokkal (prebiotikumok) 3 héten át táplált egerekben csökkent a stressz-indukálta kortikoszteron felszabadulás, redukálódtak a proinflammatórikus citokin szintek, módosult a gén-expresszió a hippokampuszban és a hipotalamuszban, emelkedett a cökumban az acetát és a propionát szint. A cökum SCFA szint csökkent depressziós és szorongásos tünetekkel korrelált.

További vizsgálatok szükségesek az SCFA-k hatásának értékelésére a probiotikumok és prebiotikumok adásával történő viselkedés változás elérésében.

Az SCFA-k és a pszichopatológiai folyamatok

Annak ellenére, hogy számos kísérleti adat alátámasztja az SCFA-k szerepét az MGB kommunikációban, a pszichológiai működés egy vagy több területén betöltött közvetlen szerepével kapcsolatban csak kevés, heterogén és egymásnak ellentmondó tanulmányok születtek. Mindezek ellenére az SCFA-kat több neuropszichiátriai betegségben alkalmazták ezidáig.

Parkinson kórban szenvedőkben csökkent az SCFA termelő baktériumok mennyisége az egészségesekhez képest és alacsonyabb a széklet SCFA tartalma az életkornak megfelelő kontroll csoportokkal összehasonlítva. Parkinson kór állatkísérletes modelljeiben a butirát adagolás hatását vizsgálva a motoros működés javulását és a dopamin hiány mérséklődést tapasztalták. Ugyanakkor a Parkinson kór egy egérmodelljében, ahol az a-szinuklein nevű fehérje túltermelése volt kimutatható, a szájon át adott SCFA keverék fokozta a neuroinflammációt és a motoros deficitet a csíramentes vagy antibiotikummal kezelt egerekéhez képest. Mindez arra utal, hogy bizonyos genetikai hajlam esetén az SCFA adás a Parkinson kór tüneteinek fellángolásával járhat.

Az Alzheimer betegséget jellemző fő kóros folyamatok SCFA adásával módosíthatók. A betegség egérmodelljét vizsgálva, SCFA adagolás a memória javulásával és az asszociatív tanulás génjeinek HDAC gátláson keresztüli expressziójával járt. Egy másik tanulmányban valeriánsav, vajsav és propionsav meggátolta a b-amiloid peptidek kölcsönhatását és így megakadályozták a neurotoxikus oligomerek kialakulását.

Autizmus spektrum rendellenességekben (ASD) az SCFA-k szerepe ellentmondásos. ASD gyermekeket vizsgálva az egyik tanulmányban az egészségesekhez képest alacsonyabb (Adams J B et al.: BMC Gastroenterol 2011, 11:22), egy másikban (Wang L et al.: Digest Dis Sci 2012, 57:2096) magasabb széklet SCFA tartalmat állapítottak meg. A megváltozott SCFA szint a fogyasztott étel rosttartalmával, a bél mikrobióta összetételének megváltozásával és a bél transit time változékonyságával hozható összefüggésbe. Egy ASD egérmodellben butiráttal történő kezelés csökkentette a szociális viselkedési deficitet a GABA jelképzés és a frontális kéregben bizonyos gének transzkripciójának módosításán keresztül. Végül rágcsálóknak SCFA-kat (főként propionátot) különböző módon (agykamrába adva, intraperitoneálisan, szubkután, szájon át) adva olyan viselkedésbeli és agyi változásokat idéztek elő, ami ASD páciensekre jellemző. Mivel az eredmények ellentmondóak ASD esetén további tanulmányokra van szükség. Az egyik probléma a megfelelő állatmodell megtalálása, mely mind viselkedésben, mind metabolikus profilban megegyezik a legtöbb ASD páciensre jellemzőkkel.

Két tanulmány szerint depressziós páciensekben a széklet SCFA koncentrációja alacsonyabb az egészségesekéhez képest. Depressziós betegekből származó mintával mikrobióta – gyengített patkányokon fekális mikrobióta transzplantációt (FMT) végezve, a kísérleti állatokon szorongásos tünetek jelentek meg.

Mánia állatmodelljét használva, nátrium- butirát adása megszűntette a hiperaktivitást és a prefrontális kéregben, a hippokampuszban, a striátumban és az amigdalában visszaállította a mitokondriumok légzési láncának működését és visszafordította a mánia-szerű és depressziós-szerű tüneteket.

Különböző neuropszichiátriai kórképekben az SCFA-k indirekt hatását is vizsgálták. Pl. skizofrén betegeket SCFA-ban gazdag mediterrán diétára állítva, csökkent az erre a betegségcsoportra jellemző immun- és szív-érrendszeri problémákkal kapcsolatos mortalitásuk.

Az SCFA-k jótékony hatásait (javuló metabolikus adaptáció, csökkent neuroinflammáció, károsodott térbeli memória, kóros szisztolés vérnyomás, funkcionális konnektivitás visszaállítása) képalkotó tanulmányokkal (pl. funkcionális MRI) bizonyították.

Korlátok és jövőbeli irányvonalak

Az eddigi tanulmányok arra utalnak, hogy az SCFA-k neurológiai, neuropszichiátriai állapotokban és pszichológiai folyamatokban is szerepet játszanak. Az eddigi adatok alapján azonban nem lehet még eldönteni, hogy ez a hatás kedvező vagy kedvezőtlen. Mind a megfigyelésen alapuló, mind a kísérleti tanulmányok fő közös jellemzője, hogy a széklet SCFA tartalmát veszik figyelembe. Ez az adat azonban a fel nem szívódott rövidláncú zsírsavakra ad felvilágosítást és nem informál az SCFA-k in situ termelődésének arányáról, felszívódásuk mértékéről és releváns molekulákkal és sejttípusokkal való interakciójukról. Ez az ismerethiány gátolja, hogy az SCFA-k pszichológiai és biológiai hatását megértsük. A folyamatok megértéséhez szükséges annak ismerete, hogy a termelődött SCFA-k milyen arányban jutnak a szisztémás keringésbe. 2017-ben végzett stabil izotópos tanulmány eredménye szerint a speciális kapszulával a vastagbélbe juttatott ¹³C-jelzett acetát 36%-a, a propionát 9 %-a és a butirát 2%-a jutott a véráramba.

Mindemellett a véráramba jutott SCFA-k mennyiségi mérése nem magyarázza meg az állatkísérletekben tapasztalt és az emberben megfigyelhető különbségeket. Az állatmodellek fő problémája, hogy kérdéses, milyen mértékben felel meg az állati mikrobióta, a gyomorbél-rendszer az emberinek és mennyire jól reprodukálja az állatmodell a vizsgált emberi betegség fenotípusát.  Pl. az emberi és a rágcsálókban található fő baktériumtörzseinek aránya más. Az egerekben arányaiban jelentősen nagyobb a cökum, mint az emberekben. Az anatómiai és a mikrobiótában tapasztalható különbségek más rostfermentációt jelentenek. A malacok és a csimpánzok gyomot-bél rendszere és bél mikrobióta összetétele jobban hasonlít az emberéhez, de gyakorlati és etikai megfontolásokból ezen állatok használata korlátozott az MGB-tengely vizsgálatához.

A neuropszichiátriai betegségek megbízható állatmodellezése meglehetősen kérdéses. Kezdve azzal, hogy a mentális betegségek legújabb DSM (Diagnostic and Statistical Manual) sem ad éles határvonalakat a különböző betegségek ill. kóros és egészséges állapotok között, másrészt bizonyos tüneteket (pl. szomorúság, bűnösség) nem lehet állatmodellekben értékelni. Arról sem feledkezhetünk meg, hogy az állatmodelleket többnyire egyetlen gén mutációjával hozzák létre, olyanokkal, melyek emberben több pszichiátriai betegéggel is társulhatnak (pl. a DISC1 gén mutációja egy családon belül depresszióval, bipoláris betegséggel és skizofréniával is társulhat). Mindezek mellett nem létezik olyan modell, amely az emberi betegségek összes etiológiai tényezőit, fejlődési folyamatait és időbeni dinamikáját visszaadná.

Jelenleg a pszichiátriai rendellenességek modelljeivel kapcsolatos követelmények, hogy endofenotípus alapúak, tünet alapúak legyenek, melyek „egy biológiai rendszert jellemző, elkülönült kórtani folyamatot és ne nozológiai entitást reprezentáljon”.

Összefoglalva a jövőben olyan modelleket kellene vizsgálni, melyek megfelelően tükrözik az emberi mikrobiomot és egy pszichiátriai betegség egyetlen endofenotípusára fókuszálnak.

Az SCFA-k mikrobióta-bél-agy tengelyben betöltött szerepét célzó tanulmányok jövőbeli irányai

• A probiotikumokkal, prebiotikumokkal diétás rostokkal végzett beavatkozások során a rövidláncú zsírsavak szintjét meg kell határozni a szisztémás keringésben.
• Mediációs elemzést kell alkalmazni annak meghatározására, hogy az SCFA-kal történt beavatkozás milyen mértékben járul hozzá a vizsgált pszichológiai hatáshoz.
• Az SCFA adás pszichológiai funkciókra gyakorolt hatását közvetlenül emberben is vizsgálni szükséges.
• A szisztémás keringésben meghatározott SCFA mennyiséget a széklet SCFA tartalommal szembe állítva kell annak pszichopatológiai folyamatokra gyakorolt hatását értékelni.
• Vizsgálni kell, hogy az SCFA-termelődés változás okoz-e változást egyéb mikrobióta-bél-agy kölcsönhatásban szerepet játszó tényezőkre (immun- és endokrin rendszer).